Addie og Valerie bliver som niårige hinandens bedste venner. Det sker samme dag, som Valerie flytter ind i huset overfor Addies i den lille by Pleasant Ridge, Illinois. Op igennem skoletiden er de to piger uadskillelige, men som Val vokser op og bliver smuk og populær, og Addie samtidig bliver mere og mere overvægtig, genert og stille, glider de langsomt fra hinanden og oplever et regulært brud i high school.

Femten år senere bor Addie stadig i sit barndomshjem. På trods af et stort vægttab holder hun sig mest for sig selv, og derfor har hun heller ikke accepteret invitationen til skolens jubilæumsfest. Men samme aften, som festen bliver afholdt, ringer det på døren, og udenfor står hendes gamle bedsteveninde med et forfærdet udtryk i øjnene og blod på jakkeærmet. Fortiden har indhentet hende, og Val har desperat brug for Addies hjælp. Minderne om det forliste venskab gør stadig ondt, men inden Addie ved af det, er Val dog tilbage i hendes liv, og det skal vise sig at blive en interessant genforening …

BEDSTE VENNER handler om svigt, loyalitet, eventyr, tragedier, misforståelser og hemmeligheder, om at finde kærlighed, når man mindst venter det, og om de bånd, der binder bedste venner sammen.