Anna op i et hus befolket af kvinder, der alle ernærer sig ved at brodere kåber til byens præster. Da Anna ved et tilfælde får fingre i et antikt manuskript, fortrylles hun af fortællingen om Aithon, drengen der drømmer om at flyve op til Byen i skyerne.
Men Konstantinopel er under fjendtligt angreb udefra, og Annas søster er dødeligt syg. På den anden side af de høje bymure står bondedrengen Omeir, milevidt hjemmefra. Han er tvunget i krig af den invaderende hær, og ved Konstantinopels mure krydses hans veje med Annas.

Fem hundrede år senere, på et bibliotek i Idaho, er den tidligere krigsfange Zeno i færd med at instruere fem skolebørn i et skuespil baseret på Aithons historie. Blandt hyldernes mange bøger har den forstyrrede klimaaktivist Seymour plantet en bombe. Og i en ikke så fjern fremtid skriver Konstance fortællingen om Aithon ned fra erindringen, som hendes far fortalte hende den. Hun har aldrig set Jorden, kun hørt historier om den, om bord på fartøjet Argos.

BYEN I SKYERNE er en episk roman om kærlighed, længsel og omsorg for Jorden og de sjæle, der befolker den. Med virtuos fornemmelse for komposition væver Anthony Doerr skæbnetrådene sammen til et varmt sanset portræt af menneskelivets mest hjertegribende aspekter.