"Lost Highway" beretter om den amerikanske rock- og countrylegende Hank Williams' sidste døgn, fra han nytårsnat 1952/1953 sætter sig ind i den bil, der skal køre ham til næste job, til han næste morgen bliver fundet død på bagsædet.

Hank Williams er blevet betegnet som den første ægte rockstjerne og en af countrymusikkens store stilskabere. Hans ustyrlige liv med musik, kvinder og sprut samt unikke talent for at skrive melodiske sange har gjort ham til en af rockmusikkens tidligste legender.

I en blanding af fiktion og dokumentarisme tegnere danskeren Søren Glosimodt Mosdal et portræt af en af det 20. århundredes største personligheder indenfor populærmusikken.