Mafiaens mænd fra Joe Bananas til Silvio Berlusconi er den klassiske syditalienske mafiahistorie fortalt fra begyndelsen med den enkle barske landsby-mafioso til nutidens udspekulerede italienske ministerpræsident der er spundet ind i et netværk af løgne, rygter og mafialignende kurruption.

Sicilien og Palermo har altid været udgangspunktet for den historiske mafia med et stort net af gangstere, narko, mord og magtkampe mellem de forskellige "familier" og politi, senere med forgreninger til USA og andre dele af verden. Vore dages italienske forretnings- og politiske mafia er kommet til sidenhen, og er udbredt over det meste af Italien.

Mafiaens mænd beretter også om de mennesker og institutioner der går forrest i kampen mod mafiaen, hvor en del må betale med livet for deres indsats.