Da historien begynder i 1958, er pigerne otte år gamle, fulde af liv, men født ind i en verden der er præget af fattigdom, vold og hård opdragelse. De skiller sig ud ved deres begavelse, og Lila især ved sin suverænitet. Hun frygter ingenting, og drengene frygter hende. Lilas forældre vil ikke betale for datterens videre skolegang og Lila bliver som fjortenårig sat til at arbejde i familiens skomagerværksted. Fuld af vrede og frustration opgiver hun læsningen helt og aldeles, mens Elena fortsætter. Lila begynder i sin længsel efter skønhed og liv at tegne elegante sko som ingen har råd til at købe. Efterhånden som hendes skønhed folder sig ud, tiltrækker hun de unge rå drenge i nabolaget som en magnet, og hendes liv fyldes af flirt og uforpligtende forhold til mænd der kun har blik for hendes skønhed. Bogen slutter da pigerne er seksten, med Lilas bryllup med en rig ung fyr fra byen. Et bryllup der er ladet med spændinger og som i første omgang skiller de to piger ad.

Min geniale veninde er et stærkt og psykologisk nærgående portræt af et usædvanligt venskab, og om de ulige betingelser mennesker har for at realisere sig selv.